小儿免疫力低反复感冒咳嗽发热腹泻该怎么办

    儿童出生时免疫系统仍不十分成熟，这种不成熟的状况影响着儿童早期的生存状态，也是一些疾病或临床表现的基础。这些状况不同于免疫系统成熟的年长儿和成人，我们应对其系统进行认识和了解，这样有利于我们有效地开展各种临床活动。这里我们只针对出生后儿童免疫状况的变化进行讨论，目的是指导我们有效的诊治病儿。

    免疫系统的发育主要分为系统发生和 个体发育两部分内容。出生后免疫系统的个体发育经历了一个十分迅速的变化过程，由不成熟到成熟。本章内容主要讨论免疫系统各组分的个体发育过程及与临床的关系。

    免疫功能主要分为先天免疫和适应性免疫两大类。 他们分别由不同的免疫细胞和分子参与组成。

    一、先天免疫（ innate immunity ）

    新生婴儿的先天免疫基本成熟，尽管并不完善，但日常正常的生活情况下不至于对婴儿的成长造成影响。无论从屏障功能还是细胞功能来看，与成人比较，婴儿期都略低。因此在日常生活中对婴儿的要求主要还是减少或避免过度的病原负荷。

    二、适应性免疫（ adaptive immunity ）

    也称为获得性免疫，是儿童期主要值得注意的问题。主要包括两方面：细胞免疫和体液免疫。 适应性免疫顾名思义，是后天适应外界环境过程中逐步产生的免疫功能。 适应性免疫是人体免疫最为重要的内容，也是人体抵御各种损害的主要手段。

正常情况下，CD4/ CD8细胞比值正常，维持着动态平衡。 正常人CD4/CD8比例≈2:1

    1. 细胞免疫

    细胞免疫功能主要指来自 T 细胞的免疫功能。在抗感染方面细胞免疫的主要作用是针对各种胞内菌、病毒、真菌和寄生虫的感染。

    1.1 正常婴儿出生后细胞免疫功能基本成熟，这可以从计划免疫的程序中得到体现。
     在我国正常新生儿生后的第一个计划免疫接种项目是卡介苗 ，目的是预防结核病。卡介苗是减毒活疫苗，正常新生儿接种后一般都不会出现严重感染表现。结核杆菌是胞内菌，主要靠细胞免疫抵抗。这说明出生后正常婴儿的细胞免疫功能已基本成熟。随后的计划免疫项目： 2 月龄后接种的脊髓灰质炎糖丸，也主要依赖细胞免疫。 因此人类出生后细胞免疫状况已经基本成熟。需要注意的是：早产儿细胞免疫的状况则较落后，因此生后早产儿的卡介苗和脊灰接种都要相应滞后，一般卡介苗的接种应在生后达到足月儿胎龄以后进行。

    1.2 生后婴儿的细胞免疫功能状况尽管比较成熟，但在一些体现细胞免疫的指标上我们可以看出与成人比仍有落后。
     出生时 CD4 ＋ T 细胞相对较多， CD4/CD8 比例可高达 3~4 ，故出生后表现出 CTL 不足，相对容易感染。尽管如此，这些略低的表现并不会影响到婴儿的正常生存，也不会给临床工作带来过大的困扰。

人类TH细胞分为TH1和TH2亚群。TH1细胞主要分泌IFN-γ，TH2细胞主要分泌IL-4和IL-5。

    1.3 出生时 T 辅助细胞 (TH)2 功能相对亢进，易患过敏性疾病等特征。
     发生 TH2 细胞功能相对亢进的原因主要是胚胎时期母婴之间为减少排斥、保证正常妊娠所出现的一种适应性免疫功能状态 , 这种状态使得 TH1 细胞功能相对低下。亢进的 TH2 细胞功能出生后将持续存在，生后感染以及机体定植的益生菌等因素将会导致机体向 TH1 细胞功能增强方面转化， 自然情况下 5 岁左右这种随胚胎而来的 TH2 细胞功能相对亢进得以纠正。 婴儿早期这种 TH 细胞的免疫平衡状况也是近年来解释过敏性全球范围迅速增加的一种免疫学基础。因此预防接种、母乳喂养、人工喂养时使用含有益生菌的奶方以及避免滥用抗生素，都可能会对机体迅速改善过强的 TH2 应答状态减少儿童过敏性疾病的发生起积极的作用。

    2. 体液免疫

    2.1 体液免疫主要是指 B 细胞所产生的免疫应答反应。 B 细胞（ CD19+ 或 CD20+ ）的比例在新生儿与成人相近，之后 B 细胞（ CD19+ 或 CD20+ ）比例增加甚至达到成年的一倍以上，到学龄期逐步降至成年水平。但 B 细胞比例的变化与其所产生的免疫球蛋白的变化并不相平行。

    2.2 婴儿期各种免疫球蛋白与成人有较大不同。 出生后代表 B 细胞功能的免疫球蛋白变化十分明显。新生婴儿自己产生各种免疫球蛋白的能力十分有限。也就是说出生后新生婴儿处于几乎只有细胞免疫的状态。如果没有相应的生物进化措施人类的生存会存在问题。这一措施主要依赖于母亲的 IgG 通过胎盘传递给胎儿和来自母乳的分泌性 IgA 成分。这两种被动免疫传递，一是保证了新生婴儿全身的被动体液免疫，二是保证了他们胃肠道内的被动体液免疫。由于 IgG 的生物半衰期较长（ 21 天），尽管出生后中止了来自母亲的供给，也可以使新生婴儿体内的 IgG 抗体浓度在生后 2-4 个月内保持在一定水平。更是由于来自母亲的 IgG 类抗体含有针对多种病原的特异性抗体，其抗感染的效价也较高，因此尽管生后 2-4 月婴儿总的 IgG 水平最低，也可保证他们有能力抵御外来的感染。 6 个月后由于母亲的 IgG 完全消失，婴儿感染的频率开始增高。来自母亲的抗体保护还有一部分是通过母乳提供的分泌型 IgA ，因此提倡母乳喂养有利于婴儿胃肠道的健康。

在2005年7月的Nature Genetics 上报道：一种新发现的基因突变可能与许多免疫缺陷病例有关，尤其是 IgA低下（IgA deficiency）和普通易变免疫缺陷病（CVID）两种综合征。

    在体液免疫发育过程中，少数婴幼儿可能出现一些类型的免疫球蛋白低下，尤其是 IgG, 但达不到缺陷的标准。这种情况大部分是暂时性的，临床上可以出现感染频率增高，原因还不清楚，可能与感染后继发性改变有关。使用恰当的免疫调节药物有效，一般不提倡使用免疫球蛋白替代治疗。但也有少部分患儿属于免疫缺陷，需要鉴别。

    各种免疫球蛋白的发育特点及意义如下：

    (1)IgG 脐血 IgG 等于或稍高于母体水平 ( 可超过母体水平 10 ％ ) 。 早产儿、小于胎龄儿和过期胎儿的 IgG 水平则低于母体 。 IgG 由 IgG1 、 IgG2 、 IgG3 和 IgG4 四个亚类组成，小儿自身合成各亚类 IgG 的发育过程不全相同， IgG4 和 IgG2 水平的升高迟于 IgG1 和 IgG3 ；达到成人水平的年龄 IgG1 为 5 ～ 6 岁， IgG3 在 10 岁左右， IgG2 和 IgG4 约为 14 岁。 IgG 的四个亚类都能通过胎盘 ，它们的生物学差异是：针对多糖抗原 ( 如肺炎球菌荚膜抗原、流感杆菌荚膜抗原 ) 的抗体主要属 IgG2 亚类；对病毒、细菌、外毒素等的蛋白质抗原的抗体主要为 IgG1 ，抗 Bh 抗体常发生在 IgG1 和 IgG3 。 IgG4 对组织有较低的亲和力，可能与过敏症有关。

    (2) IgM 不能通过胎盘 。 一般来说，出生时血清 IgM>0.2 ～ 0.3g /L ，提示胎儿在子宫内已受过非己抗原的刺激。 为明确是否有宫内感染还需作特异性抗体检测。 IgM 达成人水平也先于其他各类 Ig( 见表 ) 。冷凝集素、嗜异性抗体和同族血凝素等都属于这一类抗体。

    (3)IgA 脐血 IgA 很少超过 0.05g /L ，若含量增高同样提示宫内感染可能性。 血清 IgA 于少年时期才达到成人水平。分泌型 IgA 是粘膜局部抗感染的重要因素 。它的合成与粘膜部位受抗原刺激有关。出生后 2 ～ 3 周的婴儿眼泪和唾液中可检出 IgA 。分泌型 IgA 不易被蛋白酶所破坏，婴儿可从母乳中摄取后，在肠道发挥作用。

    (4) IgD 和 IgE 都难以通过胎盘。 IgD 在新生儿血中含量极微，至 5 岁时才达到成人水平的 20 ％ ，其生物学性状目前尚不清楚。 IgE 是一种引起 I 型变态反应的反应素抗体，在脐血中含量也很少，有可能通过母乳获得，约 7 岁时达成人水平。

正常儿童血清免疫球蛋白含量（ mg/L ）

    2.3 婴儿早期所产生的免疫球蛋白成分大部分并不含有病原特异性抗体。

    另一个值得注意的公众健康性问题是，人类初乳中含有大量的分泌性 IgA ，其对婴儿的胃肠道保护作用是毋庸置疑的。但其之所以对婴儿提供保护， 最为重要的原因是这些分泌性 IgA 是病原特异性的抗体 。人类体液免疫抗病的主要作用主要是病原特异性的抗体和 / 或 T 细胞，这也是为什么我们接种一种疫苗只能抵御一种疾病的原因。 由于不同物种间感染谱的不同，其他动物体内所具有的抗人类疾病的特异性抗体十分有限，这样也就不难理解现行市场上所谓 “牛初乳”的作用是值得怀疑的了。

    应用免疫功能检查有助于临床诊断、治疗监视、或预后推断，常见的应用范围见表 1 ，

表 1 免疫功能检测的适应症

     一、体液免疫功能检查

分泌型IgA(SIgA)的测定： SIgA是粘膜抗感染的重要因素，但是粘膜抗感染还包括少量渗出的IgM和IgG，还有细胞免疫的作用。

    （一）、B 细胞计数 多采用单克隆抗体以免疫荧光技术检测各群 B 细胞共有的特征性 CD 抗原 (CD19 或 CD20) ，以作 B 细胞计数。

    （二）、B 细胞功能检测

    1、免疫球蛋白 (immunoglobulin ， Ig) 测定

    1）IgG 、 IgA 、 IgM 定量检测：散射比浊计进行测定已成为检测 Ig 的规范方法。表 2 列述血清 IgG 、 A 、 M 水平在患病时的变化。

表 2 患病时血清免疫球蛋白的水平

N 正常， ↑ 轻度增高， ↑ ↑ 中度增高， ↑↑↑ 显著增高， ↓ 轻度降低， ↓ ↓ 中度降低， ↓ ↓ ↓ 显著降低，～范围。

IgG 及 IgA 亚类由于实验方法还不够标准化，正常参数尚未完善，故临床意义有限。

    2）IgE 的检测

    IgE 总量测定：常采用 ELISA 。 ELISA 法较易操作，是按酶水解底物后显色的深浅来计算 IgE 的含量。 IgE 总量与年龄相关。由于过敏与非过敏者总 IgE 水平有较大交叉，总 IgE 测定对于筛查过敏性疾病的意义不大。但也有资料显示婴幼儿总 IgE 增高罹患过敏性疾病的可能性增大，成人总 IgE 水平低（ < 50 m g/L ）患过敏性疾病的可能性小。

    过敏原特异性 IgE 的检测：系检测针对某种过敏原的特异性 IgE 类抗体含量。经典的测定方法为放射性过敏原吸附试验 (RAST) 。 体外检测血清过敏原特异性 IgE 一般用于以下情况：①严重的皮炎及皮肤划痕症阳性患者；②皮肤试验可能激发过敏性休克者；③有毒、非水溶性或高度致敏作用的抗原；④食品过敏原等。 也可采用皮肤试验检测过敏原，目前多使用点刺法，几乎无痛苦，具有教育意义，敏感性高，但无法定量。皮肤试验所用试剂应标化，以免引起全身性过敏反应。

    2、特异性抗体应答反应 主要是检测机体接触各种病原抗原后产生抗体的能力。免疫缺陷的患者抗体产生能力低下或缺如。

    （三）、自身抗体检查

    自身抗体是 B 细胞针对自身抗原成分所产生的对自身组织或器官起反应的抗体，自身抗体可以针对细胞内成分也可以针对细胞外成分。根据影响的范围，自身抗体可以分为器官特异性和器官非特异性自身抗体（表 3 ）。

表 3 ：疾病与自身抗体

    1、器官非特异性自身抗体

    1）类风湿因子（ rheumatoid factors ， RFs ） RFs 是抗人类多克隆 IgG Fc 段的自身抗体。 RFs 可以是任何一种 Ig ， 一般实验室检测的 RFs 是 IgM 抗体 。因为 RFs 最先在类风湿性关节炎病人血清中检测到，故得此名称。一般正常人 RF 滴度为 1 ： 80 。需要强调的是即便存在 RFs ，甚至是高滴度的，也不能做为诊断 RA 的特异性依据。约 1-5% 健康人群体内存在 RFs 。

    2）抗核抗体（ ANA ） ANA 是以细胞的核抗原为靶抗原的自身抗体的总称。 使用不同的血清稀释度（滴度）可以对血清中 ANA 进行半定量。结果以阳性（滴度）、阴性表示。还可描述荧光图谱，如均质型、周边型、斑点型、核仁型等，各型提示存在不同种类抗体。 ANA 通常作为各种针对核抗原的不同抗体的筛查实验。 ANA 检测是诊断 SLE 的重要实验室依据，对于其他自身免疫性风湿病的诊断也有帮助。

    3）抗 DNA 抗体 一般认为诊断 SLE 最重要的自身抗体是抗双链 DNA （ dsDNA ）抗体。 目前临床较多采用荧光免疫分析和 ELISA 技术测定抗 dsDNA 抗体。由于方法较敏感，阳性结果应根据临床病史和其他实验室检查进行综合判断。高滴度针对自然、未变性的双链 DNA 抗体对诊断 SLE 具有高度特异性。抗 dsDNA 抗体滴度还与疾病的严重程度相关。因此抗 dsDNA 抗体有助于临床诊断、判断预后以及了解 SLE 的活动程度。相比较而言抗单链 DNA 抗体的临床价值则十分有限。

    4）抗可提取核抗原（ extractable nuclear antigen, ENA ）抗体 血清中针对一组水溶性、可使用盐水提取的核抗原成分的抗体。一般通过免疫印迹法、双扩散或 ELISA 方法进行检测。抗 ENA 抗体是诊断自身免疫病有效的实验室检测（表 4 ），包括对红斑性狼疮、系统硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、混合性结缔组织病、干燥综合征和重叠综合征等的诊断。

表 4 ：常见抗 ENA 抗体与疾病的关系

    5）抗 Sm 抗体（ Antibodies to the Sm antigen ） 抗 Sm 抗体对于诊断 SLE 也具有高度特异性，但诊断时 SLE 病人只有 15-30% 呈阳性。亚裔和非洲裔阳性率比白种人高。现已经清楚 Sm 抗原属于 RNA- 蛋白质复合物。

    6）抗核糖核蛋白（ RNP （ U1RNP ））抗体（ Antibodies to RNP (U1 RNP) antigen ） SLE 和系统硬化症患者血清中可出现 U1RNP 。 U1RNP 是混合性结缔组织病的特征性抗体。

    7）干燥综合征（ Sjogren's syndrome ） -A 抗原（ SSA ） 也称 Ro 抗原，干燥综合征（ Sjogren's syndrome ） -B 抗原（ SSB ）也称 La 抗原。两者的抗体常同时存在，是干燥综合征的特征性抗体。 SLE 病人也可存在上述两种抗体，尤其是明显对光敏感皮疹而没有肾损害的病人。此外，新生儿狼疮综合征也可出现抗 SSA 和 / 或 SSB 抗体。

    8）抗 Jo-1 抗体（ Antibodies to Jo-1 ） Jo-1 抗原是组氨酰 -tRNA 合成酶。抗 Jo-1 抗体与皮肌炎关系较密切。虽然仅 25-30% 皮肌炎病人抗 Jo-1 抗体阳性，但具有较高特异性。在合并有间质性肺部疾病的皮肌炎患者抗 Jo-1 抗体阳性率较高。

    9）抗 Scl-70 抗体（ Antibodies to Scl-70 ） Scl-70 抗原是 DNA 拓扑异构酶 I 。 与弥漫性硬皮病（系统硬化症）关系最大的是抗 Scl-70 抗体 ，约 30% 这类病人抗 Scl-70 抗体阳性。

    10）抗其他成分抗体

    a）抗组蛋白抗体（ Antihistone ） 抗组蛋白抗体阳性提示药物性狼疮。

    b）抗中性粒细胞抗体（ ANCAs ） 有两种免疫荧光类型：分布于细胞浆 (cANCA) 和分布于细胞核周围 (pANCA) 。 cANCA 与 Wegener's 肉牙肿有关，一般临床表现越严重， cANCA 的滴度也越高。

    c）抗磷脂抗体 约 40% 的 SLE 患者抗磷脂抗体 (aPL) 阳性。

    2、器官特异性自身抗体

    此类抗体较多，而且不断有新的抗体被发现和应用于临床。由于仅仅是针对特定组织或器官抗原产生的抗体，所以这类抗体主要与相对应的组织器官起反应，引起这些组织器官的损害。一般这类抗体在诊断相应的疾病中具有重要的价值，尤其是存在高滴度抗体时。

    （四）、补体的检测

    （五）、循环免疫复合物 (CIC) 检测

皮肤试验和接触性过敏的诱发是检测迟发型过敏反应的两种常用方法。皮肤试验中诱发对曾经使病人致敏的抗原的再次应答，而接触性过敏是测试受者对从未接触过的物质发生致敏的能力。

    二、免疫细胞功能检查

    （一）、迟发性皮肤过敏试验 迟发性皮肤过敏试验常用以检测Ⅳ型变态 ( 或超敏 ) 反应，也是细胞免疫功能的简易指标，可作为过筛试验。 常用的皮试抗原有结核菌素 (OT 或 PPD) 、链激酶—链道酶 (SK-SD) 、腮腺炎病毒、白念珠菌素等，也可用二硝基氯苯 (DNCB) 或二硝基氟苯 (DNFB) 作皮肤涂敷 ( 不可作皮内注射 ) 。植物血凝素 (PHA) 皮试的可靠性尚有争议。临床上宜用几种抗原同时做皮试，若均呈阴性者提示患者细胞免疫功能减低或缺如，需作进一步检查。

    （二）、T 细胞计数

    1）CD3 细胞计数 CD3 抗原可作为成熟 T 细胞表面 ( 小部分活化的 NK 细胞也有 ) 。以单抗和免疫荧光技术，用荧光显微镜或流式细胞仪进行计数。正常值为 54 ％～ 74 ％。

    2）T 细胞亚群检测 T 细胞主要有 CD4 和 CD8 二个亚群。按分泌细胞因子不同， CD4 细胞又分为 Th0 、 Thl 、 Th2 和 Th3 四种亚群。 Thl 细胞有辅助 CD8 T 细胞分化成熟， Thl 细胞能增强细胞介导的免疫； Th2 细胞主要辅助 B 细胞生成抗体以及抑制 Thl 细胞功能，故增强抗体介导的体液免疫； Th3 能抑制细胞和体液免疫。 CD8 T 细胞称细胞毒性 T(Tc) 细胞，它也可分为 Tc1 、 Tc2 和 Tc3 。 临床常用的 CD 系列检查主要包括： CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/CD56 。可能出现 CD4 与 CD8 二种细胞比例变化的相关疾病列于表 5 。

表 5 人外周血 CD4 ： CD8 二种细胞比值

注：SLE 系统性红斑狼疮征， AIDS 获得性免疫缺陷综合， GVH 移植物抗宿主

    （三）、T 细胞功能检测

    1）淋巴细胞增殖 ( 转化 ) 试验 本试验有助于原发性及继发性免疫缺陷病的诊断，也有助于肿瘤等疾病患者免疫功能状态的观察。

    2）临床上非常规检测的其它 T 细胞功能试验有：

        ① T 辅助细胞或抑制细胞功能检测；

        ② 测定 T 细胞产生细胞因子的水平；

        ③ T 细胞表面 IL-1 和 IL-2 等受体测定；

        ④ 对 IL-1 、 IL-2 、 IL-4 或 g - 干扰素的反应。

    这些检测主要用于免疫缺陷或免疫失调性疾病的病损环节检查与研究。

    （四）、杀伤细胞检测

    （五）、巨噬细胞功能检测 ( 发疱试验 )

    吞噬指数

    测定单核／巨噬细胞表面的 CDl4 抗原可进行这类细胞的计数，本项试验有助于了解癌肿等患者大吞噬细胞的数量与功能。

    （六）、中性粒细胞功能